El club se fundó en 1946. Debutó en la primera división en la temporada 1946-47 y acabó en décima posición. El nombre de la Sampdoria proviene de la fusión de otros dos clubes: el Sampierdarenese y el Andrea Doria. El equipo ganó su primer título europeo en 1990, cuando se impuso al Anderlecht en la final de la UEFA Cup Winners' Cup disputada en Göteborg.